Klasyczna forma zespołu Retta występuje z częstotliwością 1:10000- 1:20000 na całym świecie. Mimo iż dziedziczenie przebiega w sposób dominujący sprzężony z płcią, rodzinne przypadki tej mutacji to poniżej 0,5%. Dochodzi do niej spontanicznie, zazwyczaj w momencie poczęcia lub w trakcie początkowych faz  rozwoju prenatalnego. 

Wbrew pierwotnym założeniom, najnowsze badania wskazują, iż mutacja w obrębie genu MECP2 u chłopców nie musi być letalna! (Djukić i in.2012, Einspieler,2016)

Za powstawanie zespołu Retta odpowiedzialna jest mutacja genu MECP2 (gen kodujący białko Methyl-CpG- Bindig Protein 2), zlokalizowanego na końcu długiego ramienia chromosomu X w locus  Xq28. Do dnia dzisiejszego w literaturze opisano ponad 200 różnych mutacji w obrębie tego genu (błędy w zapisie nukleotydów, ich utrata, przestawienie lub nadmiar) (Djukić i in.2012, Einspieler,2016). Na przebieg choroby ma wpływ również lokalizacja mutacji w obrębie aksonu. 

Generalnie przyjmuje się,  iż mutacje w obrębie rejonu 3’ (np. R133C, R294X, R306C) skutkują łagodniejszymi objawami niż R106W, R168X, R255X, R270X, mutacje splicingowe, delecje i insercje. Niemniej jednak (powodu nielosowej inaktywacji chromosomu X) ta sama mutacja może dawać odmienne nasilenie objawów (Urbanowicz i in.2014).

Pomimo  zidentyfikowania tak wielu mutacji odpowiedzialnych za powstawanie tego zaburzenia u ok. 20-30% osób z zespołem Retta nie stwierdza się mutacji w obrębie genu MECP2.

W takich przypadkach u podłoże objawów leżą mutacje genów współpracujących z  MECP2 lub innych o podobnej funkcji, takich jak m.in. CDKL5, FOXG1, TCF4, PURA. (Urbanowicz i in.2014, Djukić i in.2012). Cała ta grupa odpowiada za proces  transkrypcji (jako represor lub aktywator). Jej mutacje skutkują zaburzeniami synaptogenezy- rozwoju neuronów, a co za tym idzie, całego układu nerwowego. (Einspieler,2016).

 Zaburzenia formowania się synaps mają charakter postnatalny i skutkują zbyt bliskim ułożeniem się synaps w korze mózgowej i ich ilością zmniejszoną  w przybliżeniu o połowę (wynik badań post mortem) (Urbanowicz i in.2014). Z badań nabłonka węchowego wynika jednak, iż komórki węchowe istnieją w ilości nawet większej niż normalna, ale obumierają zbyt wcześnie nie tworząc połączeń synaptycznych.

Zaburzenia zaobserwowano także na poziomie neuroprzekaźników, w szczególności kwasu glutaminowego (funkcja pobudzająca) i kwasu  gammaaminomasłowego GABA (funkcja hamująca), oraz receptorów tego kwasu (NMDA) (Urbanowicz i in.2014). Te ostatnie mają znaczący wpływ na osłabienie reakcji na bodźce zewnętrzne oraz na proces snu (mogą wywoływać przewlekłe okresy bezsenności). Istnieją także teorie, iż to właśnie receptory NMDA odpowiedzialne są za nie będące objawem epilepsji drgawki. Zaburzenia w zakresie motoryki dużej i małej, oraz zaburzenia napięcia mięśniowego sugerują  niedorozwój pnia mózgu i całego układu monoaminergicznego (noradrenergicznego i  serotoninowego)(Urbanowicz i in.2014, Einspieler,2016).

Mimo iż w  ostatnich latach udało się opisać korelacje genotypowo-fenotypowe (rodzaj mutacji warunkuje przebieg schorzenia, siłę jego objawów), diagnoza zespołu Retta pozostaje w dalszym ciągu rozpoznaniem klinicznym. Zostało to podkreślone w 2010 r. przez Rett Search Consortium. Stwierdzono, że „zespół Retta stanowi diagnozę kliniczną  i nie jest równoznaczny z mutacjami MECP2. Może występować bez mutacji MECP2,  może z nimi współwystępować oraz mutacjom MECP2 może nie towarzyszyć zespół Retta” (Kosno, 2011).

Einspieler, Ch., Freilinger, M., P.B.,Marschik (2016)Behavioural biomarkers of typical Rett syndrome: moving towards early identification, Wiener Medizinische Wochenschrift

Garrett, S.A., (2013), The eyes have it: unlocking potential in Rett syndrome, www.rcslt.org

Lotan, M., Nissanholtz- Gannot, R., Zigdon, A., (2015), The Time is Now: The Need foran Intensive, Appropriate Individual Intervention for Individuals with Rett Syndrome wJournal of Syndromes

Urbanowicz, A., Downs, J., Girdler, S., Ciccone, N., Leonard, H., (11.2014), Aspects
of speech- language abilities are influenced by MECP2 mutation type in Girls with Rett Syndrome w American Journal of Medical Genetics

Twardowski, A., (2006), Wspomaganie dzieci z genetycznie uwarunkowanymi wadami rozwoju i ich rodzin., Poznań: Polskie Towarzystwo Pedagogiczne Oddział w Poznaniu.

Twardowski, A., (2009), Wspomaganie rozwoju dzieci z rzadkimi zespołami genetycznymi., Poznań: Polskie Towarzystwo Pedagogiczne Oddział w Poznaniu